小小虫子身上隐藏着长生不老的终极奥秘,寿命

来源:http://www.mypv3.com 作者:js333vip.com 人气:60 发布时间:2019-09-02
摘要:线虫实验显示微量锂元素有助延年益寿 几个世纪以来,人们一直在寻找永葆青春的方法,但有希望的结果寥寥无几,极为苛刻的节食计划正是其中之一。最近,一项对秀丽隐杆线虫的研

线虫实验显示微量锂元素有助延年益寿

几个世纪以来,人们一直在寻找永葆青春的方法,但有希望的结果寥寥无几,极为苛刻的节食计划正是其中之一。最近,一项对秀丽隐杆线虫的研究解释了限制卡路里摄入的神奇之处,提示人们可能通过一条更简单的途径实现长寿。

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的一项新研究表明,一种酶阻断分子能够将秀丽隐杆线虫蛔虫的寿命延长了 45% 。研究人员认为,这主要是通过调节大麻素的生物途径实现的。有关这项研究的详情,已经发表在 3 月 25 日出版的《自然化学生物学》期刊上。此外还有线索表明,这种延寿方法与人类和其它哺乳动物有着意想不到的联系。

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德国耶拿大学科研人员最新公布的一项研究结果表明,摄入微量锂元素有助于一种线虫延年益寿。

杜克大学的研究人员发现,限制秀丽隐杆线虫的进食会引发发育停滞:尽管线虫能继续蠕动、觅食,但它的细胞和器官会滞留在一个停止老化的静止状态。当食物供应量恢复后,线虫会正常发育,但寿命可以延长至正常情况下的两倍。这一结果于6月19日被发表在《PLOS Genetics》上。     

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斯克里普斯研究所(Scripps Research)的一项新研究表明,一种酶阻断分子能够将秀丽隐杆线虫蛔虫的寿命延长了45%。

耶拿大学的研究者和日本同行在新一期《欧洲营养学期刊》(European Journal of Nutrition)上报告说,他们联合对日本大分县18个城镇自来水的锂含量与当地的死亡率作了相关性调查,结果发现在自来水锂含量较高的城镇,其人口死亡率明显较低。

“低养分的进食可能也会使我们的细胞通过和线虫一样的通路进入了静止状态。”杜克大学生物学副教授大卫·舍伍德(David R. Sherwood)说,“关键就在于找到一种能操纵这一过程的药理学手段,这样我们就能得到抗衰老的功效而不必承受节食的痛苦了。”

资深研究作者 Benjamin Cravatt 博士与 Scripps Research 化学生物教授 Gilula Chair 表示:“这项研究揭示了一种新的生命延寿途径”。

研究人员认为,这主要是通过调节大麻素的生物途径实现的。有关这项研究的详情,已经发表在3月25日出版的《自然化学生物学》期刊上。此外还有线索表明,这种延寿方法与人类和其它哺乳动物有着意想不到的联系。

为了验证这种相关性,研究人员让秀丽隐杆线虫摄入微量锂元素,其含量水平与日本大分县低死亡率城镇的自来水锂含量相当,结果发现摄入锂元素的那些线虫平均寿命也较高。

在过去的80年里,研究者们已经尝试使大量不同的模式生物节食。他们发现营养剥夺可以延长大鼠、小鼠、酵母、果蝇、蜘蛛、鱼、猴子以及蠕虫的寿命,寿命可能比它们自由进食时长30%到200%。

具体来说,其引入了一种强有力的方法,能够将化学探针应用于蠕虫等实验动物,以促进可能与人类相关的生物学发现。

资深研究作者Benjamin Cravatt博士与Scripps Research化学生物教授Gilula Chair表示:“这项研究揭示了一种新的生命延寿途径”。

据耶拿大学人类营养学教授罗斯托介绍,锂是一种人们主要通过吃蔬菜和饮用自来水摄入的生命活动必备元素。耶拿大学此前曾在实验中发现秀丽隐杆线虫摄入大量锂元素后寿命明显延长,但当时使用的锂剂量是自来水中常见锂含量的1000倍,对人体有毒,所以科研人员此次又通过实验研究了微量的锂对秀丽隐杆线虫寿命的影响。

而在实验室之外的现实世界中,像秀丽隐杆线虫这样的生物可能会经历一阵子食物充足、一阵子闹饥荒的状况,这毫无疑问会影响它们的发育和寿命。舍伍德的同事,医学助理教授赖恩·鲍(Ryan Baugh)发现在无营养物环境下孵化秀丽隐杆线虫虫卵,会完全中断它们的发育。于是他请舍伍德深入探究,限制食物摄入到达饥饿水平时是否会给处于生活史其他阶段的线虫带来相同的影响。

Cravatt 以开发先进的“化学蛋白质组学”的方法而为人们所熟知,其方法可用于对酶的研究。

具体来说,其引入了一种强有力的方法,能够将化学探针应用于蠕虫等实验动物,以促进可能与人类相关的生物学发现。

耶拿大学的研究者还指出,此前有一些研究发现,通过自来水较多地摄入锂元素有助于改善情绪,降低自杀率。但是科研人员迄今尚未完全了解锂对人体生理的作用机理,虽不排除将来人类通过营养补充剂摄入微量锂元素的可能性,但为证实其科学性和安全性还需作进一步研究。

图片 3秀丽隐杆线虫。绿色荧光标记的是肌肉细胞,红色荧光标记的是生殖细胞。在饥饿条件下,这些细胞的活动会停滞在一个发育节点,从而延缓衰老。图片来源:today.duke.edu

在这个新项目中,他们决定对秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老展开深入的研究。通常情况下,这种小蠕虫只能存活几周的时间。

Cravatt以开发先进的“化学蛋白质组学”的方法而为人们所熟知,其方法可用于对酶的研究。

《欧洲营养学期刊》发表论文摘要

舍伍德和他的博士后搭档亚当·辛德勒(Adam Schindler)决定关注秀丽隐杆线虫幼虫发育的最后两个阶段。在被称作L3和L4的这两个阶段中,生殖孔等关键组织和器官仍在发育中。在这两个阶段里,线虫的生殖孔从3细胞的斑发育成稍大的22个细胞的球体。研究者发现当他们在L3和L4的不同时间点移走食物,生殖孔发育都会暂停——它会停留在3细胞或22细胞阶段,但不会是中间状态。

作为对比,在小鼠上实验的话,可能需要耗费 2~3 年的时间。因此从理论上来讲,选择秀丽隐杆线虫蛔虫作为研究对象,是再合适不过了。

在这个新项目中,他们决定对秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老展开深入的研究。通常情况下,这种小蠕虫只能存活几周的时间。

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随着进一步研究,研究人员发现不仅仅是生殖孔,线虫中所有的组织和细胞都会停留在两个关键节点中的一个。这些节点像是生物发育这条洲际公路上的收费站一样,如果生物营养充足,发育会穿过这一阶段到达下一收费站。而如果没有足够的营养,它就会停留在这一收费站,直到获得足够完成整个余下路程的养分。

以往的寿命研究中,通常涉及在生物的胚胎阶段剔除特定的沉默基因片段,观察其是否能够影响受试动物的平均寿命。

作为对比,在小鼠上实验的话,可能需要耗费2~3年的时间。因此从理论上来讲,选择秀丽隐杆线虫蛔虫作为研究对象,是再合适不过了。

 “发育并不是一个连续不断、毫无停留的过程。”论文的第一作者辛德勒说,“生物需要掌控周围环境,并判断该环境是否能够承担自己的发育。如果不能,它们就会停下来;如果可以,才继续发育。这些节点似乎是为了让动物做出决定而存在的。这一决定意义重大,因为资源要么分配给发育,要么用于维持生存。”

有趣的是,在新研究中,Cravatt 团队采取了借助小分子化合物,来破坏成虫体内相关酶通路的方法,以期揭示调节生物寿命的途径。

以往的寿命研究中,通常涉及在生物的胚胎阶段剔除特定的沉默基因片段,观察其是否能够影响受试动物的平均寿命。

研究发现秀丽隐杆线虫可以在饥饿状态存活至少两星期,一旦恢复食物供应仍可以正常发育。由于发育的进程在静止阶段是暂停的,而线虫的寿命一般也只有两周,因此饥饿相当于使线虫的生命翻了倍。研究者们现在正在进行一系列遗传学研究,尝试找到另一种方式强迫秀丽隐杆线虫进入这一发育停止的模式。

研究合着者、Scripps Research 分子医学系副教授 Michael Petrascheck 博士称:

有趣的是,在新研究中,Cravatt团队采取了借助小分子化合物,来破坏成虫体内相关酶通路的方法,以期揭示调节生物寿命的途径。

“这一研究不仅仅对长寿有意义,对癌症同样有意义。”舍伍德说,“癌症最大的秘密之一就是癌细胞如何很快转移,然后进入长达数年的潜伏期,直到被再次唤醒。我猜想线虫中那条控制细胞沉睡和唤醒的通路,在人类癌转移中的通路可能是相同的。”

这种方法的美妙之处在于,我们发现的任何延长寿命的化合物,都可以在哺乳动物身上研究相同的机理和标靶,看它们是否拥有同样的调节效用。

研究合着者、Scripps Research分子医学系副教授Michael Petrascheck博士称:

信息来源:Strict diet suspends development, doubles lifespan of worms. EurekAlert

研究一作、Cravatt 实验室研究生 Alice Chen 表示:团队尝试了化合物库中的大约 100 种,它们都可以抑制哺乳动物体内的丝氨酸水解酶。

这种方法的美妙之处在于,我们发现的任何延长寿命的化合物,都可以在哺乳动物身上研究相同的机理和标靶,看它们是否拥有同样的调节效用。

文章题图: today.duke.edu

 

代谢过程对于确定寿命和衰老的速度至关重要,丝氨酸水解酶就是一种主要的代谢酶。我们认为很有很大的可能,以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶。

研究一作、Cravatt实验室研究生Alice Chen表示:团队尝试了化合物库中的大约100种,它们都可以抑制哺乳动物体内的丝氨酸水解酶。

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在找到让这些化合物透过蠕虫外皮的方法后,Chen 在满一日的成虫身上进行了测试。结果发现,某些化合物能够让蠕虫的平均寿命至少延长 15% 。

代谢过程对于确定寿命和衰老的速度至关重要,丝氨酸水解酶就是一种主要的代谢酶。我们认为很有很大的可能,以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶。

其中有一种叫做 JZL184 的氨基甲酸酯化合物,在最佳剂量下,它能够将蠕虫的寿命延长 45% 。

在找到让这些化合物透过蠕虫外皮的方法后,Chen在满一日的成虫身上进行了测试。结果发现,某些化合物能够让蠕虫的平均寿命至少延长15%。

接受 JZL184 疗法的蠕虫,有一半以上继续存活、并且在 30 天时依然健康。而未接受 JZL184 疗法的蠕虫,全都早早地死去。

其中有一种叫做JZL184的氨基甲酸酯化合物,在最佳剂量下,它能够将蠕虫的寿命延长45%。

据悉,JZL184 由 Cravatt 实验室开发,最初只是作为哺乳动物单酰甘油脂肪酶的抑制剂。它的正常工作,包括对 2-AG 分子的分解。

接受JZL184疗法的蠕虫,有一半以上继续存活、并且在30天时依然健康。而未接受JZL184疗法的蠕虫,全都早早地死去。

后者是一种被称作内源性大麻素(endocannabinoid)的重要神经递质,能够激活其中一个受主要精神活性成分影响的受体。

据悉,JZL184由Cravatt实验室开发,最初只是作为哺乳动物单酰甘油脂肪酶的抑制剂。它的正常工作,包括对2-AG分子的分解。

奇怪的是,秀丽隐杆线虫蠕虫体内并不存在相应的 MAGL 酶,因此 JZL184 在这些动物身上的靶标,仍然是个谜。

后者是一种被称作内源性大麻素(endocannabinoid)的重要神经递质,能够激活其中一个受主要精神活性成分影响的受体。

不过 Chen 很快发现,JZL184 在蠕虫中的主要目标酶之一,就是 4 号脂肪酸酰胺水解酶。

奇怪的是,秀丽隐杆线虫蠕虫体内并不存在相应的MAGL酶,因此JZL184在这些动物身上的靶标,仍然是个谜。

尽管 FAAH-4 和 MAGL 在氨基酸序列或 3-D 折叠方面没有相关性,但研究团队在后续实验中得到了一个惊人的发现:

不过Chen很快发现,JZL184在蠕虫中的主要目标酶之一,就是4号脂肪酸酰胺水解酶。

蠕虫体内的 FAAH-4,与人类或其它哺乳动物的 MAGL 酶有着相同的作用 —— 分解 2-AG —— 而 2-AG 与哺乳动物的衰老有关。

尽管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或3-D折叠方面没有相关性,但研究团队在后续实验中得到了一个惊人的发现:

最近的一项研究发现,衰老的小鼠脑中,其 MAGL 酶的活动水平也更高。综上所述,深入研究蠕虫体内的 FAAH-4 / 2-AG 途径,有望在未来某个时刻,带来延长人类寿命的新方法。

蠕虫体内的FAAH-4,与人类或其它哺乳动物的MAGL酶有着相同的作用——分解2-AG——而2-AG与哺乳动物的衰老有关。

最后,这项研究得到了美国国立卫生研究院(DA033760,CA215249)、Damon Runyon 癌症研究基金会、以及 Abide Therapeutics,Inc 的支持。

最近的一项研究发现,衰老的小鼠脑中,其MAGL酶的活动水平也更高。综上所述,深入研究蠕虫体内的FAAH-4/2-AG途径,有望在未来某个时刻,带来延长人类寿命的新方法。

最后,这项研究得到了美国国立卫生研究院(DA033760,CA215249)、Damon Runyon癌症研究基金会、以及Abide Therapeutics,Inc的支持。

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