科学家试图开发可诊断多种发烧病因的方法,疟

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摘要:是什么让上百万儿童发烧? 科学家试图开发可诊断多种发烧病因的方法 答案当然是否定的! 疟疾快速诊断测试存矫枉过正之嫌 或助推耐抗生素的感染在全球崛起 在很多人印象里都有

是什么让上百万儿童发烧? 科学家试图开发可诊断多种发烧病因的方法

答案当然是否定的!

疟疾快速诊断测试存矫枉过正之嫌 或助推耐抗生素的感染在全球崛起

在很多人印象里都有这样一个概念:发烧感冒要想好得快,最好的办法就是输液、吃抗生素。然而,有关专家却提醒公众:一生病就打点滴吃抗生素,其实是非常不科学的。请关注—— 时下正值季节交替,有些人容易患感冒。一旦患了感冒,有些患者会对医生说:“我感冒了,给我输液吧!输最贵的药,我能好得快些”。那么,发烧感冒时输液、吃抗生素真的管用吗? 没有细菌感染不需使用抗生素 首都医科大学附属北京朝阳医院主管药师冯文利认为,打点滴或者注射抗生素仅适用于由细菌引起的感染,并不是对所有的呼吸道疾病都有效。“如果流的鼻涕是白色的,就不需要抗生素;若是深黄色或青色鼻涕,才需要抗生素。”冯文利说,打点滴实际上就是起消炎作用,但如果遇到病毒引起的感冒发烧就根本不管用了。而长期使用抗生素还会产生耐药性等危害。 “一些病人以为多用新药贵药才能快速治好病,稍有感冒、发烧咳嗽,便青霉素、阿莫西林、罗红霉素、氧氟沙星等一齐上,没过几天,又换上头孢噻肟、头孢曲松、阿奇霉素、氟罗沙星等,把抗生素当成消炎退烧的万能药。殊不知,如此滥用抗生素,既破坏了人体内的微生态平衡,损害健康,又会使耐药细菌日益增多。”哈尔滨医科大学附属第二医院药学部主任张志仁博士说。 专家提醒:如果没有合并细菌感染不需要使用抗生素。使用抗生素一定要遵照医嘱,切忌把抗生素当做“万能药”。 单纯的发烧物理疗法是有效的 感冒是孩子最常见的一种疾病,而病毒感染引起的感冒最为常见,占到了上呼吸道感染的90%左右。 冯文利介绍说,在医院值班中,常遇到白天因感冒发热就诊的幼儿,到晚上因发热又回到医院找医生。“其实,遇此情况,家长不必着急往返于医院,在诊断明确的前提下,若孩子体温再度超过38.5℃,可每4—6小时服用一次退烧药,一天不超过4次,若体温未达到38.5℃,就可以多饮水并用冰袋冷敷头部,进行物理降温,但如果患儿持续高热或者出现惊厥等症状应立即就医。”专家提醒道。 在发达国家,许多移民过去的中国小孩一发病就到医院要求打针,但国外医生往往会建议家长把孩子抱回家,用冰块等物理疗法治疗。“我们总是认为,烧严重了会烧成肺炎,但实际上,是肺炎引起的发烧,而不是发烧烧成肺炎的。”大连医科大学附属第二医院呼吸科主任王镇山建议患者做检查时辨别出准确的病因,单纯的发烧使用物理疗法是有效的。 不要擅自更换抗生素种类 冯文利介绍说,抗生素一般分两类:一类是浓度依赖型抗生素(如:氨基糖苷类、喹诺酮类),需一次给予足够剂量,才能起到较好的抗菌作用,通常每日1—2次给药;另一类是时间依赖型抗生素(如青霉素类和头孢菌素类),对药物浓度在最低抑菌浓度之上维持的时间是有要求的,一日多次给药能取得较好的疗效,通常一日2—4次给药。 专家强调,患者不要擅自更换抗生素的种类,有些患者对抗生素期望值过高,使用某种抗生素一两天,没明显好转,就迫不及待自行换用其他种类的抗生素,这样做是不对的,因为通常药物起效是需要一定时间的,至少应观察3天,如3天后仍不见好转,应咨询医生。此外,也不要症状刚刚消失,就停止用药,一般抗生素应使用至症状消失或化验结果正常后3天方可停药。 抗生素应用要避免认识误区 据统计,我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素,因此造成的肌体损伤以及病菌耐药性更是无法估量。 张志仁透露,公众对抗生素的应用存在一些误区:首先,认为抗生素药物是退烧药可以随意使用;其次,感觉抗生素药物越多药效越好;第三,认为越是新的、价钱贵的抗生素药物疗效越好。其实医生根据病人的病因选用抗生素药物才能取得最佳的治疗效果。第四,无规律服用抗生素药物。许多病人患病后病情较重的时候能做到按时按量服药,一旦病情缓解,服药便随心所欲。但抗生素药物的药效有赖于其有效的血药浓度,如达不到有效的血药浓度,不但不能彻底杀灭细菌,反而会使细菌产生耐药性;第五,不少人随意应用抗生素药物预防细菌感染。哪怕是皮外伤、手术清除表浅的小囊肿等无菌手术也一律使用抗生素药物。事实上,如此滥用非但预防不了感染,反而会引起不良反应。 张志仁说:“消费者要讲求科学用药,适度用药,对吃的每一种药品都要保持高度的警惕。” 冯文利还提醒道,抗生素不宜与含有益生菌成分的药物同时使用,这会影响后者的疗效,两药应间隔2小时以上。服用磺胺类药物最好多饮水,促进其从肾脏排泄,减少它在肾脏结晶,避免对肾脏的损害。喹诺酮类药物(如氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星)可致儿童关节病变,因此不适宜18岁以下的儿童使用,有些家长给腹泻的儿童服用氟哌酸,这种做法是不可取的。

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肺炎,是全球5岁以下儿童死亡的最主要原因,估计约占新生儿期死亡的12.8%,每年导致近100万儿童死亡。

事实证明,对一项重大公共卫生挑战的简单修正并不是那么简单。

血液测试能很快诊断疟疾,但简单测试无法判断引起发烧的其他疾病。

很多肺炎宝贝病初去医院诊治的常规套餐检查为:血常规 CRP、胸片,发热时还要抽取血培养,偶尔会被要求加做病毒咽拭子等。

本世纪初,研究人员开发了针对重要的儿童杀手——疟疾的快速诊断测试。这种方法像家用验孕工具一样简单,只需要手指上的一滴血便可检测疟原虫。RDT使非洲和亚洲偏远乡村的卫生工作人员得以准确并且几乎马上诊断疟疾,从而减少其过度使用新一代“神丹妙药”——以青蒿素为基础的联合疗法的可能性。ACT面临着出现耐药性的危险。

图片来源:JACK KURTZ/ZUMA PRESS, INC./ALAMY STOCK PHOTO

经过一番诊治,医生会给宝贝开对症治疗的药物。但儿科医生往往难以在第一时间明确肺部感染的确切病因及病原,所以对于诊断肺炎的患儿,往往会被加用抗生素治疗。

2010年,世界卫生组织建议所有疑似疟疾病例须通过测试被证实后再进行治疗。此后,对RDT的使用攀升。2014年,约有3.14亿次测试被开展。和ACT一起,它们改观了贫困国家的疟疾治疗。

坐在母亲膝盖上的孩子目光呆滞、无精打采。她发烧了,食欲不振,还咳嗽。搭乘的士前往卫生诊所已经花了一个小时,接受检查还要再等两个多小时。当最终轮上时,护士刺破她的手指,吸走一滴血,然后将其滴在疟疾快速诊断测试盒上。15分钟后,答案明确了:这个孩子得了疟疾。她服用了很可能几天内便将寄生虫从其血流中清除的抗疟药,然后被送回家康复。

对于宝贝经常生病的宝妈,似乎也掌握了一套自己的理论:轻微上呼吸道感染,自行用中成药合剂治疗;病情严重一点儿直接加用头孢类抗生素治疗细菌感染;又怕合并病毒感染,所以再加用抗病毒药物。

不过,目前对RDT在非洲和南亚贫困地区的使用情况进行的最大规模分析表明,除了带来的巨大好处,RDT的推广还产生了意料之外且事与愿违的效果。在RDT被使用的地区,ACT处方的数量正如所希望的那样出现下降。然而,抗生素处方剧增:在大多数研究地点,40%~80%的病人能轻易获得抗生素,而这大大超过他们真正的需求量。在桑给巴尔开展的一项研究中,只有22%的发烧儿童真正需要抗生素药物。这种过度使用可能助推了耐抗生素的感染在全球崛起。来自英国伦敦卫生和热带医学院的Heidi Hopkins表示,这是矫枉过正的一个典型例子。Hopkins和同事Katia Bruxvoort领导了一个国际团队开展相关研究。

不过,如果测试是阴性的,事情会变得很复杂。假若让她患病的不是疟疾,那么又是什么呢?是肺炎、伤寒还是拉沙热?亦或是脑膜炎作祟,或者同时患上了不只一种感染?如果她患上的是细菌性脑膜炎,恰当的抗生素会拯救其生命。如果患的是拉沙热,抗生素便不会起作用。

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更加令人担忧的是,在一些地区,超过30%的疟疾检测呈阴性的病人接受了ACT。然而,超过20%的对疟疾检测呈阳性的病人没有接受ACT,使其处于患上严重疾病甚至死亡的风险中。

阴性测试结果使医护人员进退两难。在偏远地区,他们可能是仅接受过基本培训的社区志愿者。当诊断测试结果呈阴性时,他们会束手无策,除了像“要是孩子病得更厉害了,就再回来”这样的建议,其他什么都提供不了。不过,这些生活在偏远地区的人们去最近的诊所也要几个小时,离医院就更远了。同时,病人或者他们的父母希望接受某种治疗。法国巴斯德研究所疟疾专家Didier Ménard表示,因此,医护人员“通常会把他们有的药都给开上”。而该方法通常意味着抗生素。

但是,这么做真的对吗?

美国热带医学和卫生学会主席Patricia Walker介绍说,此项工作是来自10项研究的数据的综合。这些研究由ACT联盟于2007~2013年在5个撒哈拉以南非洲国家和阿富汗开展,覆盖562368次对单个病人进行的寻访。Walker 表示,这是一个“惊人的”数量。开处方的人往往是社区的志愿者,接受培训后成为卫生工作人员,或者是出售卫生纸、软饮料以及配发药品的店主。

数不清的病原体会引起发烧。这是身体最基本的免疫反应之一。“仅基于症状,并没有办法确定是什么引起了发烧。”英国伦敦卫生和热带医学院传染病研究人员Heidi Hopkins表示。常见的疾病因为地点和季节而大不相同。“在老挝引起发烧的主要原因和在坦桑尼亚不会相同。”在位于瑞士日内瓦的非营利性机构——创新诊断方法基金会领导疟疾和发烧项目的Sabine Dittrich介绍说。在一个地区,疱疹病毒、伤寒和细螺旋体病可能是主要的祸首,而在另一个地方,登革热、恙虫病和日本脑炎可能更加常见。

宝贝生病了,甚至得了肺炎,就一定要用抗生素治疗吗?

对于引入RDT带来的未曾预料的影响,研究人员并非给出强有力的解释。这些影响在各个地方有所不同。Hopkins表示,医护人员已经竭尽所能,但他们缺少一项简单测试来分辨哪些发烧是由细菌感染引起的,因为治疗这种发烧使用的抗生素要少很多。因此,当疟疾测试呈阴性时,他们可能认为开药比不开要更加安全。

“我们真正缺失的,是关于在不同地区使人们因发烧而病倒的主要病原体的监测数据。”位于日内瓦的无国界医生组织诊断专家Teri Roberts认为。

答案当然是否定的!

更重要的是,病人就医时带有明确预期。Hopkins说,如果一位母亲带着发烧的孩子跋涉很多公里来看病,卫生工作人员很难在不开出诸如抗生素或者抗疟药等一些强效药物的情况下将她送走。这或许有助于解释为何不到25%的病人被提供了诸如布洛芬、扑热息痛等抑制发烧的药物来缓解症状。

在缺乏明确诊断的情况下,仅知道患者的感染是细菌性的还是病毒性的或许能有所帮助。在富裕的国家,区分两种感染的测试很常见。它们能检测生物标记物——身体为应对各种感染产生的蛋白质或者其他分子。例如,炎症或者感染的一个关键标志是血液中的C反应蛋白水平升高。同时,和病毒感染相比,细菌感染通常触发更高水平的CRP。

为何一些被诊断患有疟疾的病人没有接受ACT更加令人困惑,因为在接受研究的地区,这些药物并未出现短缺。据Hopkins推测,习惯了药物频繁短缺的开处方者可能想为重病患者省下ACT。研究人员认为,弄清楚为何卫生工作人员作出这些决定是关键。

不过,此类测试在较贫穷国家可能具有误导性。例如,营养不良会抑制CRP水平,而寄生虫感染导致CRP水平升高。Dittrich表示,此类测试“在欧洲很有前景,但关于它们在疟疾盛行和营养不良状况严重的地区如何发挥作用,我们了解的还不够多”。为更好地了解其优缺点,FIND及其合作者正在利用CRP开展临床试验和其他生物标记物测试,以帮助诊断在泰国、缅甸和马拉维出现的发烧。

耿直的《柳叶刀》直言:大多数儿童肺炎(约占全球病例的60%)其实是由病毒引起的。也就是说,此时用抗生素,其实是无效的。

“让美国的内科医生遵循建议并非易事,因此一些全球最贫困国家的社区卫生工作人员和私人店主很难正确地诊断和开出药物也就不足为奇了。”在马里兰大学医学院全球健康研究所负责人Chris Plowe表示。

对于病情最严重的患者也能帮助治疗,因为他们最有可能需要药物或者医院更加复杂的照料。来自瑞士热带病和公共卫生研究所的Valérie DAcremont和同事找到了一种帮助辨别重病患者的方法。他们开发了一个可装在智能手机或平板电脑上的应用程序。该程序基于世界卫生组织关于治疗患病儿童的指南,同时添加了来自6项简单诊断测试的信息。一个装在儿童手指上的监控器会测量脉搏和血液中的氧饱和度,从而帮助判定他们的呼吸是否被严重损伤以及是否脱水。葡萄糖测试能标记可能致命但很容易治疗的急性低血糖。同时,血红蛋白化验能诊断严重贫血症,臂围测试则能辨别营养不良的患者。这些疾病都会让感染变得更加危险。如果一名儿童病情严重,该程序会建议立即接受治疗并且将其转诊到医院或者条件更好的诊所。

这个结论来自“刀刀”最新的一项研究。

对于病情不算很严重的儿童来说,该算法利用每分钟的呼吸频率区分上呼吸道感染和下呼吸道感染。前者通常不需要进一步的治疗,而后者会引发肺炎。有患上肺炎风险的病人会接受CRP水平测试,以便确定这是否由细菌感染引起。如果是,他们会服用抗生素。如果病因更有可能是病毒性的,那么患者会接受吸入沙丁胺醇治疗。这是一种常见的治哮喘药物,会让肺部气道变宽。未出现咳嗽、呕吐或者其他症状的发烧儿童也会接受CRP水平测试。CRP水平过高的儿童要服用抗生素;CRP水平不高的可能是病毒感染,不需要药物治疗。

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在一项涉及坦桑尼亚3600名儿童的试验中,该程序使“临床失败”——就诊儿童的病情明显加重或者在第一次到访诊所的一周后仍然病重——的几率减半。与此同时,它极大地减少了抗生素的使用:在根据程序建议接受治疗的儿童中,只有11%服用了抗生素。相比之下,有95%的儿童根据标准治疗服用了抗生素。Dittrich认为,此项工作非常有前途。

为了搞清楚儿童肺炎致病微生物的类型,减少抗生素的滥用,研究人员用2年多的时间,对来自孟加拉国、冈比亚、肯尼亚、马里、南非、泰国和赞比亚的4232名患有肺炎的儿童,对其鼻咽、口咽分泌物以及血液、痰、尿液、胃液等体液样本进行培养、多重PCR检查,从30种病原体中列出了最可能导致肺炎的病原:

其他团队正在开发可在一个简单的血液样本中寻找多重病因的测试。位于美国纽约的“化学生物诊断系统”正同FIND合作开发一项测试。其基于抗体或者标记物蛋白,检测亚太地区一些最常见的引起发烧的病原体。该测试将覆盖疟疾、登革热病毒、寨卡病毒、基孔肯亚病毒等4种类型的病毒,以及可能致命的细菌性疾病,比如细螺旋体病、鼠型斑疹伤寒、类鼻疽和恙虫病。这些疾病都是可治的,但需要正确的抗生素。

病毒占61.4%,细菌占27.3%,而分枝杆菌结核病为5.9%;

不过,即便此类测试被证明可靠、持久到足以经受艰苦的野外条件的考验,它们也不会成为诊断发烧问题的快速解决之道。LSHTM医学人类学家Clare Chandler表示,通常看上去简单且适应性强的测试“并非真的简单”。例如,即便是快速疟疾测试,也拥有若干未曾预料的缺点。该测试需要15分钟才能获得结果,而对于诊所工作人员来说,他们可能拥有几十名等着看病的患者,15分钟会造成很大的压力。用于刺破手指的小刀带来了另一个问题。在被使用过一次后,它们需要被处置。“你需要一个盛放锐器的垃圾桶,而这是一个很大的问题。”Chandler介绍说,“我们曾看到人们只是将其扔到地板上,或者试图将它们扔到厕所里。他们真的不知道该如何处置这些东西。”

而在病毒中,呼吸道合胞病毒的占比最大。

Hopkins 对此表示赞同。他认为,“我们需要从开展疟疾测试的实践中吸取一些经验教训”并且关注新诊断方法可能的缺点。另一个问题在于:由于病毒是最常见的发烧病因,测试通常以让医务人员避开不恰当的治疗方法结束,而不是指导其做一些可能有所帮助的事情。这种情形会让患者以及照顾他们的人感到灰心。Chandler表示,在一项RDT研究中,病人会避开提供此类测试的诊所,因为他们不太可能从那里接受药物治疗。

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在Chandler和其他人看来,破解发烧困境的唯一持久的解决之道是建立更加强大的卫生系统。该系统拥有可作为基本药物可靠供应来源的高素质医务人员,以及能治疗严重疾病的装备良好的医院。“最终改善患者治疗条件和拯救生命的将不仅仅是工具。你需要重新组织整个系统。”密歇根大学病理学家、诊断专家Lee Schroeder表示,这是一项需要几十年才能实现的努力。

在胸部X线检查阳性且无HIV感染的病例中,各个国家十种最常见特异性病原体

需要注意的是:在重症肺炎致病病原中,细菌仍较为常见,病毒则相对较少见。这些病原也会因地区的不同而有所差异。

研究人员还指出,病毒的出现,特别是RSV作为肺炎的主要原因,突出了对研发新疫苗的迫切需求。

同时他们还补充到,如果能快速诊断肺炎患儿的致病微生物为病毒的话,也可能有助于减少全球过度使用抗生素。

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RSV:呼吸道合胞病毒

无独有偶,隔壁《儿科传染病学会杂志》也“补了一刀”:许多患有肺炎的孩子接受了不必要的抗生素、胸部X光片诊治!

他们最近发表了一篇关于2008-2015年美国社区获得性肺炎患儿的诊断前相关检查和抗生素使用情况的分析。

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文章以2008年至2015年,在美国全国范围内抽取600万1-6岁社区获得性肺炎门诊患儿作为样本。

众所周知,社区获得性肺炎是儿童中最常见的感染之一,也是儿童医院抗生素使用总天数最多的疾病。

在美国每年约150万儿科保健医生需要回访这些曾使用抗生素的CAP患儿。同时,大多数幼儿的CAP其实是由病毒感染引起的,此时使用抗生素并不能起到治疗作用。

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因此,在2011年儿科传染病学会/美国传染病学会儿科CAP指南建议:不常规给患儿进行胸部影像学检查、全血细胞分析以及血培养,也不常规为学龄前儿童使用抗生素治疗。

如果患儿病情需要使用抗生素,推荐使用窄谱的氨基青霉素作为一线治疗。行不必要的检查和过度使用抗生素有可能增加细菌的耐药性,也会增加抗生素相关的不良反应,增加住院治疗的成本。

而研究人员发现,在2008-2015年这8年期间:

行全血细胞计数的占8.6%;

行血培养的占11.1%

行影像学检查的占43%;

给予抗生素的占73.9%,且大多数为二线广谱抗生素(即头孢菌素,大环内酯类)。

并且在指南发布前后,这些检查及抗生素使用情况没有实质性变化。

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2008-2015年根据年份,美国社区获得性肺炎的门诊幼儿的全血细胞计数,胸部X线摄影和抗生素使用的加权比例。全血细胞计数; 胸部X线摄影; 血培养; 任何抗生素; 窄谱抗生素。

虚线为儿科传染病学会年/美国传染病学会儿科CAP指南出版时间

尽管有证据表明全血细胞分析、胸部影像学检查、血培养和抗生素在社区获得性肺炎患儿治疗方面的益处有限。但门诊患者做这些检查和使用抗生素比例仍然很高,而且大多数使用的是大环内酯类或头孢菌素类抗生素,这也与指南中推荐使用的以窄谱青霉素作为一线药物不一致。

为什么指南不推荐做这些检查,可我们的宝贝去了医院还是被要求做这些呢?

原来,很多幼儿肺炎和其他常见的呼吸疾病会有重叠的临床表现,导致诊断的不确定性及诊断难度的增大。

尽管PIDS / IDSA指南建议在没有放射学的情况下诊断CAP(即基于临床症状和体征的诊断),但是通常用于诊断CAP的临床症状和体征缺乏可靠性。在缺乏客观证据来确定导致CAP的病原下,临床医生更愿意通过胸部X光片以明确诊断——所以尽管有指南建议,但临床医生给患儿使用抗生素的可能性仍然很高。

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总之,我们需要知道的是:

学龄前儿童尤其是免疫功能正常的儿童, 70%-80%的CAP病例都不是细菌导致的,这表明不要盲目给此类儿童服用抗生素。

此时运用抗生素并不能起到治疗的作用,同时我们也应避免抗菌药物过度使用。

(注意:此处不包括患有下呼吸道感染的患儿。)

合理进行检查、合理使用抗生素,不仅避免了过度使用甚至滥用抗生素,还可以减少抗菌药物耐药性的传播,也减少了抗生素相关的不良反应,同时也减少了患儿的护理成本!

本文首发:医学界儿科频道

本文作者:李翔

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