这个沙生植物原来真能抗衰老,王兴国营养特训

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摘要:新研究有望增强端粒酶抗衰老功能 端粒效应——揭开染色体与衰老之间的秘密 科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时,发现了一种叫端粒的存在于染色体顶端的物质。端粒本身没有任

新研究有望增强端粒酶抗衰老功能

端粒效应——揭开染色体与衰老之间的秘密

科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时,发现了一种叫端粒的存在于染色体顶端的物质。端粒本身没有任何密码功能,它就像一顶高帽子置于染色体头上。

这个沙生植物原来真能抗衰老

北京3月11日电 人们都希望能永葆年轻,细胞中的端粒酶就具有让细胞“不老”的潜力。一项新研究揭示了增强端粒酶抗衰老功能的途径,有望用于治疗先天性角化不良等相关疾病。

衰老是个古老而神秘的话题,长生不老是人类一直追求的目标,而生物体的衰老却是一个必然的过程,是随着时间的推移,机体从构成物质、组织结构到生理功能的丧失退化的过程。

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锁阳是我国西北地区的沙生植物,自古以来在民间就有“不老药”的别称,锁阳真的具有抗衰老功效?内蒙古大学生命科学学院的陈贵林教授团队凭借对锁阳多糖抗衰老机理的突破性研究,让这一问题有了肯定的答案,并因此在刚刚结束不久的西北六省区沙产业创新创业大赛上荣获大奖。

端粒是细胞中染色体末端的脱氧核糖核酸重复序列。在正常细胞中,端粒会随着细胞分裂而逐渐缩短。细胞分裂次数越多,端粒磨损越多,寿命越短。端粒酶的作用则是帮助修复端粒,如果端粒酶活性很高,端粒的长度就能保持,细胞的老化就被延缓。

近日,《实验医学杂志》刊发的一项研究表明我们的染色体会随着机体的变老而一起变老。那么我们能不能通过改变染色体来延缓衰老、保持健康长寿呢?目前,世界上很多科学家都在尝试解决这一问题。

图中紫色的是染色体,染色体顶端的粉色的就是端粒

提高端粒酶活性,“不老药”有科学依据

美国亚利桑那州立大学的研究人员近日发现,通常情况下端粒酶之所以不能完全阻止细胞衰老,是因为端粒酶内有一套信号系统,一方面能保证DNA重复序列的精确合成,准确地修复端粒,但另一方面也会经常发出“暂停”信号,限制端粒酶的整体活性。

2016年《自然》杂志上的一项关于衰老的研究成果入选《科学》杂志甄选的“2016年十大突破”。无独有偶,近日,中科院上海神经科学研究所的蔡时青研究员课题组在《自然》杂志上发表的研究成果首次阐述了个体之间衰老速率差异的遗传基础,是近年来衰老领域取得的重大突破。这些最新成果使抗衰老的研究热度再次升高。

在新细胞中,细胞每分裂一次,染色体顶端的端粒就缩短一次,当端粒不能再缩短时,细胞就无法继续分裂了。这时候细胞也就到了普遍认为的分裂100次的极限并开始死亡。因此,端粒被科学家们视为“生命时钟”。

2009年,因发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理,三位美国教授荣获诺贝尔生理学或医学奖,他们是加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白:布莱克本、约翰:霍普金医学院的卡罗尔-格雷德、哈佛医学院的杰克:绍斯塔克。他们的研究成果解决了生物学上的一个重大问题:在细胞分裂时染色体如何进行完整复制、如何免于退化,被称为“生命时钟”的端粒开始进入人们的视线。

研究人员表示,如果能找到影响这种“暂停”信号的方法,就可以增强端粒酶的活性,更好地阻止端粒长度减少,由此帮助细胞抵抗衰老。

在生物的细胞核中,有一种载有遗传信息的线状物质,它们被称为“染色体”。染色体主要由DNA和蛋白质组成,是生物生长发育的“指导手册”。在染色体的末端有个染色体的“保镖”,即端粒。人类的端粒由6个碱基的重复序列和结合蛋白组成,它对染色体的功能有着重要的作用。

第一、细胞愈老,其端粒长度愈短;细胞愈年轻,端粒愈长,端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时,就出现衰老,而当端粒缩短至关键长度后,衰老加速,临近死亡。

陈贵林带领的科研团队,也早早将研究方向指向了端粒和端粒酶,他们的目标是,基于最新的锁阳多糖提取精制技术,从微观世界科学论证“锁阳多糖”这种物质是否能延长锁阳细胞中端粒长度,从而揭示锁阳控制细胞衰老的作用机理。

研究人员说,先天性角化不良、再生障碍性贫血、特发性肺纤维化等疾病已被发现与基因突变有关,这种基因突变会影响端粒酶的活性,加速端粒磨损。因此,提高端粒酶活性有望用于治疗这类疾病。

端粒可类比为鞋带两端防止磨损的塑料套,像塑料套保护鞋带一样保护染色体。它能在保持染色体完整的同时,防止染色体彼此相互粘连,保护染色体上DNA的安全。遗憾的是,这个保镖需要不断作出牺牲:细胞每分裂一次,端粒就会缩短一点,细胞分裂次数越多,端粒就缩短得越多。通俗地说,就是细胞越老,端粒就越短。当它们变得太短时,细胞就不再分裂,开始变得不活跃、衰老直至死亡。因此,端粒又被称为生命体的“分子时钟”。

第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短,分裂一次,缩短一点,就像磨损铁杆一样,如果磨损得只剩下一个残根时,细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30~200bp(碱基对)。

对于这一复杂的过程,陈贵林教授形象地解释道:“端粒是真核细胞染色体末端的一顶‘帽子’,它直接控制着细胞分裂周期,决定着细胞的寿命,端粒长度越长,细胞的寿命就越长。”

相关论文已刊登在新一期《欧洲分子生物学组织杂志》上。

端粒酶是细胞中一种负责延长端粒的酶。在年轻的细胞中,它在端粒末端加上碱基,可以让端粒免受过度磨损,使细胞分裂的次数增加。但随着细胞分裂,端粒酶的数量不足,端粒逐渐缩短,细胞开始老化。如果端粒酶的活性很高,就能保持端粒的长度,延缓细胞的老化。三位美国科学家因“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”获得2009年诺贝尔生理学或医学奖。但端粒酶也会帮助无用细胞的增殖,并促进癌症的形成,因此也被喻为“炸弹引信”。

第三、研究发现,细胞中存在一种酶,它合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行,而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞,体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是,恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶,端粒酶阳性的肿瘤有卯艇癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶耥端挝酶作为肿瘤治疗的靶点,是当前较受关注的热点之一。

国际生物学界已经证明,端粒在端粒酶的作用下得以维持长度,对维持染色体的稳定和完全复制发挥着重要作用,端粒酶激活是细胞永生化或细胞增殖的必要条件。“正常动物细胞DNA的端粒,会随着细胞分裂而缩短,端粒的丢失可以用来衡量培养基中再生细胞的衰老程度,因此对引发端粒重复序列丢失的研究成为抗衰老药物研发的全新途径。”陈贵林教授告诉科技日报记者。

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因为端粒酶在细胞老化和癌化过程中都起着关键性的作用,所以被认为是“长生不老”的钥匙。而实验研究表明,端粒也不是永远只会变短,实际上也有可能变长。

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陈贵林团队研究发现,锁阳多糖对抑制衰老小白鼠端粒缩短的作用非常明显,微小剂量下也能起到作用,而较高剂量的锁阳多糖能明显提高衰老机体的非特异性免疫功能。研究表明,锁阳多糖能够提高端粒酶活性,抑制染色体末端端粒长度的缩短,从而起到延缓组织细胞的衰老进程,也就是说,锁阳真的可以抗衰老。

不久前,休斯顿卫理公会研究所的科学家采用RNA疗法的技术,发现可逆转细胞衰老。研究人员发现早衰症患儿的染色体端粒比常人要短,因此他们以儿童早衰症作为研究对象。该疗法首先将特定的RNA送入细胞内,RNA再向细胞传达“延长染色体端粒”的信息,从而促进端粒酶的生成。利用这种疗法,所有的细胞衰老标记物都得到了逆转。研究者Cooke表示,我们至少可以减缓或阻断患者机体中衰老的进度,他正计划对现有的疗法进行改进。

对端粒和端粒酶的研究,不免在一定程度上燃起了人们延长寿命,甚至追求长生不老的热情和希望,以为找到了人类寿命的“开关”。然而,像人类这样的多细胞高等生物,其复杂程度远非简单的单细胞生物可比,其正常寿命的长短也不可能简单的仅仅由端粒和端粒酶来决定。与早衰有关的遗传疾病,如维尔纳综合症 (Werner syndrome ,又称为成人早衰症) ,可能与染色体端粒的长度有一定的关系,不过造成这些遗传病的基因突变同时也会影响DNA的修复,这本身也会是造成过早衰老的一个因素。另外,对于占大多数的分化成熟、停止分裂的体细胞来讲,它们的端粒也不会无限的变短,因此,现在看来,端粒的长度可能并非这些细胞衰老的主要决定因素。

精湛提取工艺,具有罕见的α型葡萄糖残基

此外,因为端粒酶对肿瘤细胞的永生化是必要的,所以它可以作为抗肿瘤药物的重要靶点。目前市场上基于端粒效应用于延长端粒的“端粒酶类”药物和检测试剂有很多,这些研究成果也引发了大量的炒作,有病例因服用增强端粒酶活性的药物而导致患上癌症。

多细胞高等动物,包括人类的生命活动,无疑是高度复杂的新陈代谢系统。“沉舟侧畔千帆过,病树前头万木春”,当我们埋头过度关注生命过程中的某种机制,某个蛋白,或者某条信号通路的时候,往往很容易忘记生命活动整体的复杂性,忽略自然界的一些基本法则。体内细胞的永生,恐怕并不能代表生命个体的健康长寿,它更有可能造成生命个体因患上癌症而更加痛苦地死去 。我更相信,经过漫长的生命进化过程,通过与周围的生存环境相互作用,人类的寿命极限早已写入我们的基因当中,形成一个不可分割、牵一发而动全身的整体——要想改变人类的寿命极限,或者追求长生不老的话,我们恐怕只能从头来过,重新设计一个全新的基因蓝图,而倘若果真如此,那样的“人”,还属于人类吗?

锁阳多糖能够延缓衰老的作用机理揭晓后,研究团队将锁阳多糖的高纯度提取和精制工艺,纳入下一个技术课题。

今年8月份,我国首个利用端粒酶技术进行肺部肿瘤辅助诊断的检测试剂——“端粒酶逆转录酶亚基mRNA检测试剂盒”经国家食品药品监督管理总局批准上市,为肺癌辅助诊断提供了一种快速、便捷的检测手段。

也许,对永生的渴求,是我们人类永远的心结,现代人也不例外。然而可惜的是,高高在上如秦始皇帝,一生求仙问药,以期长生不老,然而他苛政如虎,又何曾料到偌大的帝国仅二世而亡。就像2000年前,古罗马哲学家塞内卡所说的,“生命如同寓言,其价值不在长短,而在内容”。与其追求寿命的延长或者永生,不如让我们在有限的生命里,活得更加健康,更加精彩,更加有意义——如此,当我们年华渐老,行将离去的时候,才可以坦然地对孩子说:我留给你的,是一个更加美好的世界!

团队成员樊海燕教授告诉记者:“锁阳水提物的主要成分,除了多糖类化合物还有大量其他无用成分,这会在药效阐明时为我们造成很大的困扰。另外,锁阳水提物因含有多糖结合蛋白复合物,水中溶解度低,致使其复溶性差,严重影响锁阳多糖的分离纯化以及结构鉴定,也会影响生物活性的测定。”

另外,衰老不是一个恒定不变的过程,而且衰老速率受到多种因素的影响。《细胞》杂志上的一篇关于衰老的文章就总结出影响衰老的九大因素,除了端粒的耗损,还有营养代谢失调等因素。

在经历过无数次失败之后,陈贵林研究团队终于发明出“一种酶解制备锁阳多糖的方法”。目前,这一具有独立知识产权的方法已被授予专利,也为研究团队实现抗衰老药制备奠定了坚实的基础。

2009年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一伊丽莎白:布莱克本在2017年1月份出版了《端粒效应》一书,书中介绍生活压力对端粒长度也有影响:母亲照顾生病的小孩的时间越长,她的端粒长度就越短,压力让她们的衰老加速。年龄越大的人,染色体末端越短;抽烟喝酒的人,染色体末端也较短。

陈贵林团队的研究数据表明,与传统热水提取、超声波提取、冷水提取、碱提取获得的锁阳多糖相比,“酶溶解制备法”提取率高、多糖纯度高、水溶性极好,而且几乎不含蛋白。“有了这种方法,我们就可以更为轻松地继续研发锁阳多糖的结构、活性以及应用型产品。”樊海燕教授说。

“抗老之路”任重而道远

基于这种高纯度提取的新工艺,陈贵林团队接着进行了两个方面的体外活性检测。首先,经体外自由基抗氧化活性检测发现,酶解锁阳多糖与热水提取锁阳多糖抗氧化能力相当,但是抗氧化能力较弱,也就是说,抗氧化作用不是锁阳发挥“不老”药效的主要途径。其次,经体外免疫活性检测发现,经过纯化的锁阳多糖表现出的增殖效应,与其他大多数多糖不同,结构表征发现其化学结构中具有罕见的α型葡萄糖残基。

事实上,生命的智慧远比我们想象的深远得多。许多疾病都是由衰老造成的,如果我们能通过端粒效应解决这个问题,就能解决很多疾病。

陈贵林教授解释说:“这一高度分支化的葡萄糖残基在冬虫夏草中也有发现,这才是锁阳发挥药效的根本所在。我们的研究可以证明,锁阳具有的补药作用与冬虫夏草相当。”

目前,各种新技术成功延长了染色体端粒的长度,这为战胜衰老导致的疾病带来了希望。科学家也正在研究是否能用药物遏制端粒酶,从而治疗癌症。药物能够延长端粒是极好的,但使用药物延长端粒很危险,我们还需要严格地测试它,改变生活方式比药物安全得多。

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深入研究染色体变化与衰老、癌症之间的关系,将是未来生命科学的重要突破。随着分子生物学的发展,衰老研究也将进入基因时代。生命科学发展至今,许多生命的奥秘还是未知数,有待进一步探究。因此,我们在抗衰老问题上还有很长的路要走。

(作者系本报特约撰稿人、南京大学生命科学学院教授)

《中国科学报》 (2018-01-04 第6版 前沿)

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